石墨烯脑电极：DBS-fMRI联用，大幅度减小伪影，可获得全脑激活图谱
本文发表于《科学通报》“悦读科学”栏目，点击文末“阅读原文”可直达原文。
李根, 赵思源, 段小洁. MRI兼容的石墨烯电极及脑深部电刺激与fMRI联用. 科学通报, doi: 10.1360/TB-2020-0496
脑深部电刺激（DBS）和功能磁共振成像（fMRI）联用，对理解复杂的大脑网络连接、解析DBS治疗各类神经疾病的机理和效果都有重要意义。
但是，由于磁化率与脑组织的巨大差异，传统DBS电极通常会导致电极周围磁场的严重扭曲，使大面积的脑区被电极伪影遮挡而不可见，严重影响结构和功能MRI对大脑的成像和大脑活动的检测。
为此，本研究组（北京大学段小洁研究组）与中国科学院神经科学研究所梁智锋研究组合作，开发了一种基于石墨烯纤维的、高度兼容MRI的DBS刺激电极，该电极还具有高电荷注入能力与高刺激稳定性。在帕金森症模型大鼠上，该电极实现了DBS下全脑范围内完整fMRI脑激活图谱的扫描，发现了DBS治疗帕金森症效果与不同脑区激活之间的关联。相关研究成果发表在Nature Communications上[1]。
对神经组织进行电刺激是治疗神经系统疾病的常用方法，例如DBS治疗运动障碍中的震颤、帕金森症以及抑郁症、强迫症等精神类疾病，脊髓刺激缓解慢性疼痛，人工耳蜗修复失聪等[2,3]。然而，尽管电刺激疗法已经被广泛使用，我们对其作用机制仍然知之甚少。
fMRI可以在全脑范围内呈现大脑功能与空间激活图谱，是一个功能强大的工具。DBS与fMRI（DBS-fMRI）联用，可以帮助理解关于各种神经系统疾病的脑网络连接模式以及解析电刺激的调节作用和治疗机制，具有重要意义[4]。
DBS-fMRI联用最主要的障碍是许多金属电极会引起强烈的磁场干扰并产生明显的伪影，这会影响对电极周围大面积脑组织的功能成像。用于植入式神经电极的常用材料包括铂铱合金（platinum-iridium, PtIr）、钨、金、镍铬合金、不锈钢等，这些材料通常具有良好的稳定性和电化学特性。但是，这些材料，即使是非铁磁性的，也可能由于电极与水/组织之间的磁化率不匹配而引起严重的磁场变形。MRI扫描时，这会在电极周围产生较大的图像伪影或盲点，从而导致不完整、有偏差的脑激活图谱。除电极材料外，电极尺寸大小也是决定MRI伪影大小的另一个重要因素。而具有高电荷注入能力的电极在尺寸较小时就能安全地给出足够电荷，实现有效刺激，有利于减小MRI伪影。因此，开发一种同时具有高MRI兼容性、高电荷注入能力和高刺激稳定性的DBS电极，对DBS-fMRI联用有重要意义。
石墨烯因其独特的电学和光学特性、优异的生物相容性而被用于各类神经电极。利用水热合成法，我们利用石墨烯氧化物的悬浮液制备了直径为75 μm的石墨烯纤维（graphene fiber, GF）[5]，在GF表面沉积了一层派瑞林作为绝缘层，仅留下尖端暴露作为有效刺激位点。
扫描电子显微镜（SEM）图像显示了GF双极电极刺激位点的粗糙表面和多孔结构，可以清晰地观察到内部的石墨烯片层结构（下图右），这种结构使石墨烯纤维刺激电极拥有较大的比表面积，有利于降低电极/组织的界面阻抗及提高电荷存储和注入能力。
使用石墨烯电极进行DBS-fMRI研究示意图（左）及GF截面SEM图（右）
GF电极在1 KHz时的阻抗值比相同直径的PtIr（临床DBS所用材料）电极低约8倍，并且GF电极具有高于同尺寸PtIr电极70倍的电荷注入容量（如下图）及400倍以上的阴极电荷存储能力。另外，GF电极在施加连续大电流脉冲的条件下，表现出了高稳定性。
不同电极材料电荷注入能力比较
在9.4 T高场MRI下，GF电极显示了与真实尺寸相当的，且比同尺寸PtIr电极小8倍的T2结构像伪影。由于通常用于fMRI的平面回波序列（echo-planar imaging, EPI）对磁场扭曲更灵敏，因此电极在EPI图像中会显示出比T2图像更大的伪影，这使得fMRI特别容易受到由场失真引起的影响。GF电极在EPI图像下显示出比PtIr电极小4倍的伪影（如下图）。
GF电极与PtIr电极EPI图像伪影比较
PtIr电极在EPI序列下巨大的伪影导致了大范围脑区信号的缺失，进而不能获得全脑范围内完整的fMRI脑激活图谱。而对于GF电极，除了与实际手术过程中电极轨迹重叠脑区外，其余大脑核团都没有受到电极伪影的影响，并且与电极轨迹重叠脑区仍然有较大部分区域在电极伪影之外，使得这些脑区的活动仍可以被fMRI探测到。我们利用GF电极，在帕金森症模型大鼠上进行的以丘脑底核（STN）为刺激靶点的DBS，显著提高了帕金森症大鼠的运动能力，减轻了帕金森症导致的运动障碍（如下图），验证了使用GF电极进行电刺激的有效性。
STN-DBS前、中、后帕金森症模型大鼠运动轨迹
综上所述，作者开发的石墨烯纤维DBS电极，同时具有高MRI兼容性、高电荷注入能力和高刺激稳定性的综合优势，是铂铱等其他现有商品化电极无法实现的。
整脑范围内完整fMRI脑激活图谱的扫描对解析DBS治疗神经疾病的机理、理解DBS对大脑的神经调控作用有重要的价值。利用GF电极，我们在帕金森症模型大鼠上实现了DBS-fMRI的同步联用，获得了包括刺激靶点在内的全脑范围的、无遮蔽的完整fMRI图谱。
研究发现，对STN的DBS引起了具有显著频率依赖性的BOLD（血氧水平依赖）响应。100和130 Hz激发出的BOLD信号幅值最高，该结果与临床DBS治疗中最有效的刺激频率范围一致，可为临床治疗的参数选择提供指导。
观测到的完整BOLD激活图谱中，激活的脑区主要位于电极同侧基底神经节-丘脑-皮层网络中，包括运动皮层、感觉皮层、扣带回、内侧和外侧苍白球、尾状壳核、丘脑以及刺激靶点丘脑底核本身，表明了STN-DBS对运动和非运动通路的同时调节。运动皮层显示出的较强的BOLD激活可能与DBS改善运动障碍的作用机制相关。
结合BOLD数据与行为学数据，我们发现帕金森大鼠运动速度的提高与大鼠运动皮层、内侧和外侧苍白球、丘脑底核和尾状壳核的激活程度正相关，这些结果暗示了STN-DBS的机理有可能是通过正向和反向激活运动回路共同实现的。
作者制备的石墨烯纤维DBS电极具有传统电极不可比拟的高MRI兼容性，并实现了DBS-fMRI下全脑完整的激活图谱的扫描。借助于该技术，DBS治疗帕金森症的机理及其神经调控作用得到了更进一步的理解。
基于GF电极的DBS-fMRI技术可广泛应用于其他刺激靶点和神经系统疾病的研究，例如抑郁症等，为解析不同疾病DBS治疗机制及大脑网络连接提供了可行的途径。另外，高电荷注入能力使石墨烯纤维电极可以具有较小尺寸，对提高DBS的刺激选择性大有裨益，这也是未来DBS发展的一个重要方向。
[1] Zhao S, Li G, Tong C, et al. Full activation pattern mapping by simultaneous deep brain stimulation and fMRI with graphene fiber electrodes. Nat Commun, 2020, 11: 1788
[2] Benabid A L, Chabardes S, Mitrofanis J, et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson’s disease. Lancet Neurol, 2009, 8: 67–81
[3] Holtzheimer P E, Mayberg H S. Deep brain stimulation for psychiatric disorders. Annu Rev Neurosci, 2011, 34: 289–307
[4] Van del Berge N, Albaugh D L, Salzwedel A, et al. Functional circuit mapping of striatal output nuclei using simultaneous deep brain stimulation and fMRI. Neuroimage, 2017, 146: 1050–1061
[5] Dong Z, Jiang C, Cheng H, et al. facile fabrication of light, flexible and multifunctional graphene fibers. Adv Mater, 2012, 24: 1856–1861
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